Những tổn thất do cuộc chiến gây ra từ lâu đã là một đề tài gây nhiều tranh cãi giữa các sử gia. Số liệu trước đây ước tính 30% dân số Đức đã thiệt mạng trong cuộc chiến đang được xem xét lại. Tỷ lệ thương vong có lẽ không cao đến mức đó mà vào khoảng từ 15% đến 20%. Những nguyên nhân chủ yếu là chiến tranh, nạn đói và bệnh dịch. Trong đó lực lượng lính đánh thuê gây ra nhiều tổn thất về nhân mạng cho thường dân và tài sản. Cuộc chiến đã gây ra những xáo trộn nghiêm trọng cả về kinh tế và dân số ở trung Âu.

Bệnh dịch hạch, hoành hành cả trong quân đội và thường dân ở Đức và những vùng đất lân cận từ 1618 đến 1648, cũng là một nguyên nhân gây ra nhiều thiệt hại về nhân mạng. Việc các đội quân di chuyển liên tục đã góp phần khiến bệnh dịch hạch ngày càng lan rộng. Thêm vào đó, những đoàn thường dân chạy loạn và di cư tập trung đông đúc ở các thành phố càng làm bệnh dịch và nạn đói trầm trọng thêm. Thông tin về thiệt hại nhân mạng do bệnh dịch thường được tìm thấy trong các biên niên sử địa phương, như những tài liệu đăng ký giáo dân và đăng ký thuế. Tuy nhiên, những thông tin này thường không đầy đủ, hoặc đôi khi phóng đại con số thực tế. Cũng phải nói thêm rằng dịch bệnh không phải là một hệ quả trực tiếp của chiến tranh. Nhiều thập kỷ trước năm 1618, trên nhiều vùng đất nay là nước Đức cũng thường xuyên phát sinh dịch bệnh.

Tuy nhiên, khi quân đội Đan Mạch và quân đội của Đế chế giao tranh tại Sachsen và Thuringia trong những năm 1625 và 1626, bệnh dịch đặc biệt gia tăng. Các cuốn biên niên sử của từng địa phương thường xuyên nhắc đến "những bệnh ở đầu", "bệnh lây truyền từ Hungary" hay "bệnh nổi chấm đỏ". Sau cuộc chiến ở Màntova giữa Pháp và vương triều Habsburg cai trị Ý, phần phía bắc bán đảo Ý phải hứng chịu một đợt dịch hạch khủng khiếp. Trong cuộc vây hãm không thành công Nuremberg vào năm 1632, cả thường dân lẫn binh lính của quân đội Thụy Điển và Đế chế đều mắc bệnh sốt phát ban và sco-bút. Hai năm sau, khi quân đội Đế chế truy đuổi quân Thụy Điển ở miền tây nam nước Đức, dịch bệnh lại hoành hành ở vùng dọc theo sông Rhine. Bệnh dịch hạch đóng một vai trò quan trọng trong cuộc chiến. Đầu năm 1634, Dresden, München và nhiều thành phố nhỏ hơn khác ở Đức như Oberammergau đều xảy ra dịch bệnh. Trong những năm cuối cùng của cuộc chiến, bệnh sốt phát ban và kiết lỵ đã phát triển thành dịch ở nhiều vùng trên khắp đất Đức.